第二次世界大战期间，如果说最厉害的大杀器是，那么最神奇的救命药则非青霉素莫属。

  据说，古埃及人会在被感染的伤口上敷发霉的面包，但直到1928年，伦敦圣玛丽医院的弗莱明发现青霉素后，人类走到抗生时代的大门口，距离登堂入室只差一次世界大战。

  1928年9月3日，度假归来的弗莱明开始整理含有金黄色葡萄球菌菌落的培养皿。也许是物竞天择和苦心孤诣两位“大神”一起帮助弗莱明发现青霉素能够杀死多种致病细菌。1928年9月15日，弗莱明公布了他的发现。据说，弗莱明好不容易制备了少量青霉素结晶，先后跑到两家医院，请医生临床试用，均遭拒绝。弗莱明虽然发现了青霉素，但只发表了两篇论文，在第二篇论文《青霉素——它的实际应用》中简略提及其治疗价值。青霉素被打入冷宫的重要原因是提纯太困难。

  云飞：嗯，青霉，一般指真菌界、子囊菌门、盘菌亚门、不整囊菌纲、曲霉目、发菌科下的青霉属。其营养菌丝体无色、淡色或具鲜明颜色。菌丝有横隔，分生孢子梗亦有横隔，光滑或粗糙。基部无足细胞，顶端不形成膨大的顶囊，其分生孢子梗经过多次分枝，产生几轮对称或不对称的小梗，形如扫帚，称为帚状体。分生孢子球形、椭圆形或短柱形，光滑或粗糙，大部分生长时呈蓝绿色。有少数种产生闭囊壳，内形成子囊和子囊孢子，也有少数菌种产生菌核。自从弗莱明发现特异青霉产生抑制细菌生长物质青霉素以来，已对该属真菌的很多种进行了研究。

  1939年，牛津大学弗洛里团队开始青霉素的提纯和化学研究工作。通过一段时间的紧张实验，弗洛里、钱恩等人终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。为了开展动物实验，该团队每周需要处理多达500升的霉菌滤液。他们以每周2英镑的工资雇用一些女孩，从事发酵工作。要证明青霉素在早期临床结果为出的潜力，必须用大量青霉素来进行广泛的临床试验。如果青霉素确实能发挥作用，也需要充足的供应用来医治。弗洛里认识到，在英国大规模生产青霉素就像水中望月，因为伦敦正在遭受轰炸，因为英国的化学工业正在“全心全意”地为战争服务。

  在洛克菲勒基金会的支持下，1941年夏天，弗洛里等人前往美国，尝试能否使美国制药业对大规模生产青霉素感兴趣。也许是得道多助吧。在真菌学家、化学家、工程师、政府机构以及制药企业通力合作下，从发酵到包装，大规模生产青霉素各步骤迅速取得成果。军事和民用部门的临床研究有力地证实了青霉素能够有效治疗多种细菌感染，在治疗领域具有前景。军队倾心于青霉素在外科手术和伤口感染方面的价值。临床研究还发现了青霉素治疗梅毒的功效。正如弗洛里在1949年所说：“对于美国制药公司对青霉素大规模生产表现出的进取心和干劲，我们致以崇高的敬意。没有他们付出的辛勤汗水，我们就无法在诺曼底登陆日之前生产出足够的青霉素来治疗重伤员，包括美国人和英国人。”诺曼底登陆，抢救伤员的青霉素90%来自辉瑞。第二次世界大战期间，辉瑞提供盟军一半以上的青霉素，产量和质量无人能敌。

  云飞：嗯，让辉瑞走向辉煌的是线年，一对德国表兄弟，揣着2500元美金和对自由冒险的向往，来到了美国，开启了他们的“淘金梦”。表哥厄哈特学过做糖果的手艺。表弟辉瑞凭着药剂师学徒的经历，掌握了一些化学知识。那年，同仁堂的金子招牌已经在风中摇曳了220年。那年，美国卫生条件差，许多人饱受蛔虫病折磨，但驱虫药苦得难以下咽。两人开始着手解决这一个痛点，他们用糖果的甜味盖住驱虫药的苦味，宝塔糖问世了。此药一出就非常畅销，两兄弟挖到了人生的第一桶金。首战告捷，他们踏上了化学品生产的征程。

  1861年，美国南北战争打响，止痛药、解毒剂、防腐剂的需求与日俱增。辉瑞公司通过为北方军队提供物品，获得空前发展。1868年，公司迁到了曼哈顿华尔街，日益扩大规模。1876年，在费城国际博览会上，英国送展蒸汽机车，德国送展加工枪炮的精密机床，中国送展的，除了茶叶和丝绸，就是一双精致玲珑的小脚女人绣花鞋和几支号称巧夺天工的银制耳勺。在这次博览会上，辉瑞与贝尔、爱迪生一起被授予最高荣誉奖。值得一提的是在这次博览会上展出了自由女神像的一只手。1865年，巴托尔迪决定建造一座塑像，作为美国独立100周年的贺礼。但美法两国的民众对此支持度不够，尽管草图早已完成，但计划却推迟了9年。1874年，自由女神像正式开工，1876年，在费城博览会上，巴托尔迪展出了自由女神像的一只手，如此庞大的雕塑立刻一起巨大轰动，成为人人渴望欣赏的艺术珍品。也许，辉瑞心中对自由的向往，从此有了倾述对象和精神寄托。1900年，76岁的辉瑞有些力不从心，他的儿子对经营公司毫无兴趣，但他还是把公司交给了大儿子。谁料爱好打猎、赛马的大儿子，执掌公司短短2年，就因为失败的房地产投资亏了200万美元。辉瑞认清了现实：单靠家族管理，公司只有死路一条。此时，一个叫安德森的中年人进入了他的视线岁的安德森在公司负责扫地、打水。两年后，勤奋好学的他，成为辉瑞公司的业务员。1882年，业务能力突出的他，成为辉瑞公司在纽约之外唯一的机构——芝加哥办事处的负责人。1905年，辉瑞用小儿子替换长子做董事长，让安德森担任总经理，给予他1%的公司股权（2个创始人的3个孩子每人33%）和25%的公司利润分成作为酬劳。做完这个决定后，辉瑞便撒手人寰。1910年，在安德森的提议下，他与其他3人平分股权，拿到了25%的股份。他对公司力挽狂澜的作用，随着一战的爆发凸显出来。那时，辉瑞公司主要是通过生产柠檬酸获利，是可口可乐的主要供应商之一，离正统的制药企业还很远，充其量只能算是化工公司。当时，柠檬的主要产地是意大利，辉瑞就从意大利进口柠檬，然后榨汁、提取柠檬酸。

  云飞：8世纪，炼金术士海杨发现柠檬酸。1784年时，瑞典化学家舍勒首先从柠檬汁中结晶分离出柠檬酸。他的做法是通过在榨汁中加入石灰乳以形成柠檬酸钙沉淀的方法制取柠檬酸。1893年，德国真菌学家韦默尔等人发现灰绿青霉可通过糖类为原料代谢制造有机酸，但由于菌种易退化、易染菌等原因未能实现生产。随后，柠檬酸首次被认定为霉菌代谢的产物。

  安德森意识到过于依赖原料进口的弊端。一战前，他就建立的实验室，招募科学家研究黑曲霉发酵生产柠檬酸的方法。一战中，大西洋航线被德国切断，尤其是德军潜艇打沉了美国的货运轮船，挡了美国人的财路。海上封锁和意大利柠檬种植商的卡特尔协议，让柠檬酸的原料供应受到了极大的限制。可口可乐公司着急，辉瑞公司却留着后手。

  云飞：嗯，黑曲霉和青霉是近亲。这些霉后面都可以加“菌”字，但它们不是细菌而是真菌。前面说青霉，你已经有点接受不了，关于黑曲霉咱们以后慢慢说吧。

  云飞：卡特尔又称垄断利益集团、垄断联盟、企业联合、同业联盟，是垄断组织形式之一。为了垄断市场，获取高额利润，生产或销售某一同类商品的厂商通过在商品的价值、产量和市场占有率分配等方面达成协定从而形成的垄断性组织和关系。卡特尔通常出现在寡头垄断市场中，其设立的目的是避免寡头厂商之间的激烈冲突。然而卡特尔的稳定性和有效性是相对的，其成员往往具有突破同盟组织以获取短期利益的倾向。

  1917年，辉瑞公司化学家柯里等人进行了一系列关于黑曲霉的基础研究，发现黑曲霉可以在高浓度糖培养基上大量合成柠檬酸。不同于灰绿青霉，黑曲霉可以在酸碱度pH值介于2.5～3.5之间生存，这样的酸性环境不利其它微生物生长，所以大幅度的降低了污染。柯里等人发现菌种、培养基成分、空气纯净度、温度、湿度、酸碱度等，都会影响柠檬酸的产量。原料告急时，他果断更换设备，改用新工艺生产。经过反复调试各项参数，1919年，辉瑞公司正式启用“糖到柠檬酸的转换法”生产柠檬酸。柠檬酸的市场行情报价应声而落，从每磅1.25美元降到20美分，可口可乐迅速大规模生产和推广。1923年，美国辉瑞公司建造了世界上第一家以黑曲霉菌浅盘发酵法生产柠檬酸的工厂。1927年，可口可乐郑重进入中国，屈臣氏在上海负责罐装，当红影星阮玲玉拍过可口可乐的广告。1929年，辉瑞几乎垄断了市面上所有的柠檬酸生产，规模高达千万磅。1929年1月，家族继承人中的两位分别担任董事长和总经理，安德森的儿子小安德森成为副总经理。但很快辉瑞就迎来如火山爆发般的战后经济大萧条。1931年，公司的销售额下降了27%，净收入下降了58%，很快工资发放就成为问题。为了渡过难关，总经理自掏腰包，捐出了25万美元巨款，保住了所有生产队伍。此后辉瑞公司用糖蜜替代蔗糖生产柠檬酸省下了数百万美元，还通过大规模量产葡萄糖酸，成功熬过了大萧条。1936年，辉瑞变成全球领先的发酵化学公司，在葡萄糖酸和柠檬酸生产的技术经验上，开始大规模量产维生素C，并且开始采用深层发酵法替代浅盘发酵法。

  云飞：之前讲过酵母菌，它是是单细胞真菌，在有氧和无氧环境下都能生存，属于兼性厌氧菌。黑曲霉是需氧型的真菌，发酵需要氧气。在容器的浅层培养基中发酵，能满足其对氧气的需要，在发酵过程中，一般不需要搅拌培养基，也有定期翻动的，以更好地满足菌种对氧气的需要和排出废气。与浅盘发酵相对应的是深层发酵，即菌种在深容器中发酵。浅盘发酵的优势是设备简单，工艺简便，操作容易，投资少，建厂快，适于小型生产。其缺点是劳动强度大，产率低，易污染。浅盘发酵自古就有，而且许多传统产品就是用它生产，例如：制曲、生产酱、自制微生物农药等，可用木制的曲盘、竹帘、瓷盘、塑料盘等各种容器发酵生产。现代发酵大多数都采用深层发酵，取代了浅盘发酵，按照微生物的生长代谢需要,分为好氧型发酵罐和厌氧型发酵灌。深层发酵具有生产量大，效率高，不易污染，适合工业化大生产等特点。但浅盘发酵也在一直在改进中，研制出各种设备，并使其机械化、自动化并用计算机控制，克服存在的不足，使其能生产出具有市场竞争力的发酵产品。

  1940年7月，董事长逝于任上。次年小安德森成为董事长兼总经理，开启辉瑞的新时代。继任后，他说服董事会允许辉瑞的员工购买公司股票。1942年6月22日，随着辉瑞成功上市，小安德森带领辉瑞公司完成了从家族企业向公众公司的转化，如他的老爸带领辉瑞公司完成从葡萄糖到柠檬酸的转化。辉瑞响应美国政府号召，与默克等公司一起研究量产青霉素，但时间一天天过去，依然没有进展，难以完成从实验室到工厂的转化，主要因为传统的浅盘发酵产率低，易污染。科研人员提出采用生产柠檬酸的“深层发酵”思路。但发酵设备投入巨大。1942年秋天，辉瑞公司冒着极大的风险决定采用在生产柠檬酸上非常成熟的深层发酵法来生产青霉素，并且大规模减少了销路不错的柠檬酸的生产，将公司的设备及财力转移到青霉素的工业化生产上。这是非常冒险的决定，因为青霉素研制是军事机密，成败未知。

  云飞：呵呵，青霉素项目主管在给制造商的信中中写道：“请务必向工厂中的每个工人强调，你们今天生产的青霉素将在几天后拯救同伴的生命，或治疗伤残人员的疾病。在工厂里贴上标语！在工薪袋中放进通知！充分调动整个工厂的工作积极性，让最基层的职工也饱含热情。”

  为了快速实现量产，辉瑞公司全体员工押上自己持有的价值数百万美元的辉瑞股票，买下公司附近一座闲置的制冰厂。在新工厂里贴了这样一幅标语以激励所有工作人员，上面写着：“我们越早建成工厂，那些受伤的人就能够越早得到青霉素——全新的救命魔弹。”1943年3月1日，辉瑞创造了历史，世界上第一座采用深层发酵法生产青霉素的工厂建成投产。拥有14个7500加仑巨大发酵罐的新工厂，产量能够达到每月4500万单位，这是预期产量的5倍以上。

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